Ви благодариме што ја посетивте страницата nature.com. Верзијата на прелистувачот што ја користите има ограничена поддршка за CSS. За најдобро искуство, препорачуваме да ја користите најновата верзија на прелистувачот (или да го исклучите режимот на компатибилност во Internet Explorer). Дополнително, за да се обезбеди континуирана поддршка, оваа страница нема да вклучува стилови или JavaScript.
Синтон 3-(антрацен-9-ил)-2-цијаноакрилол хлорид 4 беше синтетизиран и употребен за синтетизирање на различни високо активни хетероциклични соединенија преку реакција со различни азотни нуклеофили. Структурата на секое синтетизирано хетероциклично соединение беше темелно карактеризирана со употреба на спектроскопска и елементарна анализа. Десет од тринаесетте нови хетероциклични соединенија покажаа охрабрувачка ефикасност против бактерии отпорни на повеќе лекови (MRSA). Меѓу нив, соединенијата 6, 7, 10, 13b и 14 покажаа највисока антибактериска активност со зони на инхибиција блиску до 4 cm. Сепак, студиите за молекуларно докирање покажаа дека соединенијата имаат различен афинитет на врзување за протеинот 2a што се врзува за пеницилин (PBP2a), клучна цел за отпорност на MRSA. Некои соединенија како што се 7, 10 и 14 покажаа поголем афинитет на врзување и стабилност на интеракцијата на активното место на PBP2a во споредба со кокристализираниот хиназолинон лиганд. Спротивно на тоа, соединенијата 6 и 13b имаа пониски резултати за докирање, но сепак покажаа значајна антибактериска активност, при што соединението 6 имаше најниски вредности на MIC (9,7 μg/100 μL) и MBC (78,125 μg/100 μL). Анализата на докирање откри клучни интеракции, вклучувајќи водородно поврзување и π-стекирање, особено со остатоци како што се Lys 273, Lys 316 и Arg 298, кои беа идентификувани како интерактивни со ко-кристализираниот лиганд во кристалната структура на PBP2a. Овие остатоци се неопходни за ензимската активност на PBP2a. Овие резултати сугерираат дека синтетизираните соединенија можат да послужат како ветувачки анти-MRSA лекови, истакнувајќи ја важноста на комбинирањето на молекуларното докирање со биолошки тестови за да се идентификуваат ефикасни терапевтски кандидати.
Во првите неколку години од овој век, истражувачките напори беа главно насочени кон развој на нови, едноставни процедури и методи за синтеза на неколку иновативни хетероциклични системи со антимикробна активност со користење на лесно достапни почетни материјали.
Акрилонитрилните делови се сметаат за важни почетни материјали за синтеза на многу извонредни хетероциклични системи бидејќи се високо реактивни соединенија. Покрај тоа, дериватите на 2-цијаноакрилол хлорид се широко користени во последниве години за развој и синтеза на производи од витално значење во областа на фармаколошките апликации, како што се меѓупроизводи на лекови1,2,3, прекурсори на анти-ХИВ, антивирусни, антиканцерогени, антибактериски, антидепресивни и антиоксидантни агенси4,5,6,7,8,9,10. Неодамна, биолошката ефикасност на антраценот и неговите деривати, вклучувајќи ги нивните антибиотски, антиканцерогени11,12, антибактериски13,14,15 и инсектицидни својства16,17, привлекоа големо внимание18,19,20,21. Антимикробните соединенија што содржат делови од акрилонитрил и антрацен се прикажани на сликите 1 и 2.
Според Светската здравствена организација (СЗО) (2021), антимикробната резистенција (АМР) е глобална закана за здравјето и развојот22,23,24,25. Пациентите не можат да се излечат, што резултира со подолги болнички престој и потреба од поскапи лекови, како и зголемен морталитет и инвалидитет. Недостатокот на ефикасни антимикробни средства често доведува до неуспех во третманот на разни инфекции, особено за време на хемотерапија и поголеми операции.
Според извештајот на Светската здравствена организација за 2024 година, Staphylococcus aureus (MRSA) отпорен на метицилин и E. coli се вклучени во листата на приоритетни патогени. Двете бактерии се отпорни на многу антибиотици, па затоа претставуваат инфекции кои тешко се лекуваат и контролираат, и постои итна потреба од развој на нови и ефикасни антимикробни соединенија за решавање на овој проблем. Антраценот и неговите деривати се добро познати антимикробни средства кои можат да дејствуваат и на грам-позитивни и на грам-негативни бактерии. Целта на ова истражување е да се синтетизира нов дериват кој може да се бори против овие патогени кои се опасни по здравјето.
Светската здравствена организација (СЗО) известува дека многу бактериски патогени се отпорни на повеќе антибиотици, вклучувајќи го и метицилин-резистентниот Staphylococcus aureus (MRSA), честа причина за инфекција во заедницата и здравствените установи. Се наведува дека пациентите со MRSA инфекции имаат 64% повисока стапка на смртност од оние со инфекции чувствителни на лекови. Покрај тоа, E. coli претставува глобален ризик бидејќи последната линија на одбрана против карбапенем-резистентните Enterobacteriaceae (т.е. E. coli) е колистин, но неодамна се пријавени бактерии отпорни на колистин во неколку земји. 22,23,24,25
Затоа, според Глобалниот акционен план на Светската здравствена организација за антимикробна резистенција26, постои итна потреба од откривање и синтеза на нови антимикробни средства. Големиот потенцијал на антраценот и акрилонитрилот како антибактериски27, антигабични28, антиканцерогени29 и антиоксидантни30 агенси е истакнат во бројни објавени трудови. Во овој поглед, може да се каже дека овие деривати се добри кандидати за употреба против метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA).
Претходните прегледи на литературата нè мотивираа да синтетизираме нови деривати во овие класи. Затоа, оваа студија имаше за цел да развие нови хетероциклични системи што содржат антраценски и акрилонитрилски делови, да ја процени нивната антимикробна и антибактериска ефикасност и да ги испита нивните потенцијални интеракции на врзување со протеинот 2а што се врзува за пеницилин (PBP2a) преку молекуларно докирање. Надоврзувајќи се на претходните студии, оваа студија продолжи со синтезата, биолошката евалуација и компјутерската анализа на хетероциклични системи за да идентификува ветувачки агенси на антиметицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA) со моќна инхибиторна активност на PBP2a31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Нашето тековно истражување се фокусира на синтезата и антимикробната евалуација на нови хетероциклични соединенија што содржат антраценски и акрилонитрилски делови. 3-(антрацен-9-ил)-2-цијаноакрилол хлорид 4 беше подготвен и употребен како градежен блок за изградба на нови хетероциклични системи.
Структурата на соединението 4 беше одредена со користење на спектрални податоци. 1H-NMR спектарот покажа присуство на CH= на 9,26 ppm, IR спектарот покажа присуство на карбонилна група на 1737 cm−1 и цијано група на 2224 cm−1, а 13CNMR спектарот исто така ја потврди предложената структура (видете го Експерименталниот дел).
Синтезата на 3-(антрацен-9-ил)-2-цијаноакрилол хлорид 4 е извршена со хидролиза на ароматичните групи 250, 41, 42, 53 со етанолен раствор на натриум хидроксид (10%) за да се добијат киселините 354, 45, 56, кои потоа се третирани со тионил хлорид во водена бања за да се добие дериват на акрилоил хлорид 4 со висок принос (88,5%), како што е прикажано на Слика 3.
За да се создадат нови хетероциклични соединенија со очекувана антибактериска ефикасност, беше спроведена реакција на ацил хлорид 4 со разни динуклеофили.
Киселиот хлорид 4 беше третиран со хидразин хидрат на 0° во текот на еден час. За жал, пиразолон 5 не беше добиен. Производот беше дериват на акриламид чија структура беше потврдена со спектрални податоци. Неговиот IR спектар покажа апсорпциони ленти на C=O на 1720 cm−1, C≡N на 2228 cm−1 и NH на 3424 cm−1. 1H-NMR спектарот покажа сигнал за размена на синглет на олефинските протони и NH протоните на 9,3 ppm (видете го Експерименталниот дел).
Два мола кисел хлорид 4 реагираа со еден мол фенилхидразин за да се добие дериват на N-фенилакрилоилхидразин 7 со добар принос (77%) (Слика 5). Структурата на 7 беше потврдена со податоци од инфрацрвена спектроскопија, кои покажаа апсорпција на две C=O групи на 1691 и 1671 cm−1, апсорпција на CN групата на 2222 cm−1 и апсорпција на NH групата на 3245 cm−1, а неговиот 1H-NMR спектар покажа CH група на 9,15 и 8,81 ppm и NH протон на 10,88 ppm (видете го експерименталниот дел).
Во оваа студија, беше испитана реакцијата на ацил хлорид 4 со 1,3-динуклеофили. Третманот на ацил хлорид 4 со 2-аминопиридин во 1,4-диоксан со TEA како база на собна температура даде акриламиден дериват 8 (Слика 5), чија структура беше идентификувана со користење на спектрални податоци. IR спектрите покажаа апсорпциони ленти на цијано кои се протегаат на 2222 cm−1, NH на 3148 cm−1 и карбонил на 1665 cm−1; 1H NMR спектрите потврдија присуство на олефински протони на 9,14 ppm (видете го Експерименталниот дел).
Соединението 4 реагира со тиоуреа за да се добие пиримидинитион 9; соединението 4 реагира со тиосемикарбазид за да се добие дериват на тиопиразол 10 (Слика 5). Структурите на соединенијата 9 и 10 беа потврдени со спектрална и елементарна анализа (видете го Експерименталниот дел).
Тетразин-3-тиол 11 е подготвен со реакција на соединението 4 со тиокарбазид како 1,4-динуклеофил (Слика 5), а неговата структура е потврдена со спектроскопија и елементарна анализа. Во инфрацрвениот спектар, врската C=N се појавила на 1619 cm−1. Во исто време, неговиот 1H-NMR спектар ги задржал сигналите од повеќе плочи на ароматични протони на 7,78–8,66 ppm и SH протони на 3,31 ppm (видете го Експерименталниот дел).
Акрилол хлоридот 4 реагира со 1,2-диаминобензен, 2-аминотиофенол, антранилна киселина, 1,2-диаминоетан и етаноламин како 1,4-динуклеофили за да формира нови хетероциклични системи (13–16).
Структурите на овие новосинтетизирани соединенија беа потврдени со спектрална и елементарна анализа (видете го Експерименталниот дел). Дериватот на 2-хидроксифенилакриламид 17 беше добиен со реакција со 2-аминофенол како динуклеофил (Слика 6), а неговата структура беше потврдена со спектрална и елементарна анализа. Инфрацрвениот спектар на соединението 17 покажа дека сигналите C=O и C≡N се појавија на 1681 и 2226 cm−1, соодветно. Во меѓувреме, неговиот 1H-NMR спектар го задржа синглетниот сигнал на олефинскиот протон на 9,19 ppm, а OH протонот се појави на 9,82 ppm (видете го Експерименталниот дел).
Реакцијата на кисел хлорид 4 со еден нуклеофил (на пр., етиламин, 4-толуидин и 4-метоксианилин) во диоксан како растворувач и TEA како катализатор на собна температура даде зелени кристални акриламидни деривати 18, 19a и 19b. Елементарните и спектралните податоци на соединенијата 18, 19a и 19b ги потврдија структурите на овие деривати (видете го Експерименталниот дел) (Слика 7).
По скринингот на антимикробната активност на различни синтетички соединенија, добиени се различни резултати како што е прикажано во Табела 1 и Слика 8 (видете ја датотеката со слики). Сите тестирани соединенија покажаа различни степени на инхибиција против грам-позитивната бактерија MRSA, додека грам-негативната бактерија Escherichia coli покажа целосна отпорност на сите соединенија. Тестираните соединенија можат да се поделат во три категории врз основа на дијаметарот на зоната на инхибиција против MRSA. Првата категорија беше најактивна и се состоеше од пет соединенија (6, 7, 10, 13b и 14). Дијаметарот на зоната на инхибиција на овие соединенија беше близу 4 cm; најактивните соединенија во оваа категорија беа соединенијата 6 и 13b. Втората категорија беше умерено активна и се состоеше од уште пет соединенија (11, 13a, 15, 18 и 19a). Зоната на инхибиција на овие соединенија се движеше од 3,3 до 3,65 cm, при што соединението 11 покажа најголема зона на инхибиција од 3,65 ± 0,1 cm. Од друга страна, последната група содржеше три соединенија (8, 17 и 19b) со најниска антимикробна активност (помала од 3 cm). Слика 9 ја прикажува распределбата на различните зони на инхибиција.
Понатамошното истражување на антимикробната активност на тестираните соединенија вклучуваше одредување на MIC и MBC за секое соединение. Резултатите малку се разликуваа (како што е прикажано во табелите 2, 3 и Слика 10 (видете ја датотеката со слики)), при што соединенијата 7, 11, 13a и 15 очигледно беа прекласифицирани како најдобри соединенија. Тие имаа исти најниски вредности на MIC и MBC (39,06 μg/100 μL). Иако соединенијата 7 и 8 имаа пониски вредности на MIC (9,7 μg/100 μL), нивните вредности на MBC беа повисоки (78,125 μg/100 μL). Затоа, тие се сметаа за послаби од претходно споменатите соединенија. Сепак, овие шест соединенија беа најефикасни од тестираните, бидејќи нивните вредности на MBC беа под 100 μg/100 μL.
Соединенијата (10, 14, 18 и 19b) беа помалку активни во споредба со другите тестирани соединенија бидејќи нивните вредности на MBC се движеа од 156 до 312 μg/100 μL. Од друга страна, соединенијата (8, 17 и 19a) беа најмалку ветувачки бидејќи имаа највисоки вредности на MBC (625, 625 и 1250 μg/100 μL, соодветно).
Конечно, според нивоата на толеранција прикажани во Табела 3, тестираните соединенија можат да се поделат во две категории врз основа на нивниот начин на дејство: соединенија со бактерицидно дејство (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) и соединенија со антибактериско дејство (6, 13b, 14, 17, 19a). Меѓу нив, се претпочитаат соединенијата 7, 11, 13a и 15, кои покажуваат убиствена активност при многу ниска концентрација (39,06 μg/100 μL).
Десет од тринаесетте тестирани соединенија покажаа потенцијал против Staphylococcus aureus (MRSA) отпорен на антибиотици, отпорен на метицилин. Затоа, се препорачува понатамошно скрининг со повеќе патогени отпорни на антибиотици (особено локални изолати кои ги опфаќаат патогените грам-позитивни и грам-негативни бактерии) и патогени квасци, како и цитотоксично тестирање на секое соединение за да се процени неговата безбедност.
Студии за молекуларно докирање беа спроведени за да се процени потенцијалот на синтетизираните соединенија како инхибитори на протеинот 2а што се врзува за пеницилин (PBP2a) кај метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA). PBP2a е клучен ензим вклучен во биосинтезата на бактерискиот клеточен ѕид, а инхибицијата на овој ензим се меша во формирањето на клеточниот ѕид, што на крајот доведува до лиза на бактерии и клеточна смрт1. Резултатите од докирањето се наведени во Табела 4 и подетално опишани во дополнителната датотека со податоци, а резултатите покажуваат дека неколку соединенија покажале силен афинитет на врзување за PBP2a, особено клучните остатоци од активното место како што се Lys 273, Lys 316 и Arg 298. Интеракциите, вклучувајќи водородно поврзување и π-стекирање, беа многу слични на оние на кокристализираниот хиназолинон лиганд (CCL), што укажува на потенцијалот на овие соединенија како моќни инхибитори.
Податоците за молекуларно докирање, заедно со други пресметковни параметри, силно сугерираа дека инхибицијата на PBP2a е клучниот механизам одговорен за набљудуваната антибактериска активност на овие соединенија. Вредностите на докинг резултатите и средната квадратна девијација (RMSD) дополнително го открија афинитетот на врзување и стабилноста, поддржувајќи ја оваа хипотеза. Како што е прикажано во Табела 4, додека неколку соединенија покажаа добар афинитет на врзување, некои соединенија (на пр., 7, 9, 10 и 14) имаа повисоки резултати на докинг од ко-кристализираниот лиганд, што укажува дека тие може да имаат посилни интеракции со остатоците од активното место на PBP2a. Сепак, најбиоактивните соединенија 6 и 13b покажаа малку пониски резултати на докинг (-5,98 и -5,63, соодветно) во споредба со другите лиганди. Ова сугерира дека иако резултатите на докинг можат да се користат за предвидување на афинитетот на врзување, други фактори (на пр., стабилноста на лигандот и молекуларните интеракции во биолошката средина) исто така играат клучна улога во одредувањето на антибактериската активност. Имено, вредностите на RMSD на сите синтетизирани соединенија беа под 2 Å, потврдувајќи дека нивните пози на докирање се структурно конзистентни со врзувачката конформација на ко-кристализираниот лиганд, што дополнително го поддржува нивниот потенцијал како моќни PBP2a инхибитори.
Иако резултатите од докирањето и вредностите на RMS даваат вредни предвидувања, корелацијата помеѓу овие резултати од докирањето и антимикробната активност не е секогаш јасна на прв поглед. Иако инхибицијата на PBP2a е силно поткрепена како клучен фактор што влијае на антимикробната активност, неколку разлики сугерираат дека и други биолошки својства играат важна улога. Соединенијата 6 и 13b покажаа највисока антимикробна активност, со дијаметар на зоната на инхибиција од 4 cm и најниски вредности на MIC (9,7 μg/100 μL) и MBC (78,125 μg/100 μL), и покрај нивните пониски вредности на докирање во споредба со соединенијата 7, 9, 10 и 14. Ова сугерира дека иако инхибицијата на PBP2a придонесува за антимикробна активност, фактори како што се растворливоста, биорасположивоста и динамиката на интеракција во бактериската средина, исто така, влијаат на целокупната активност. Слика 11 ги прикажува нивните пози на докирање, што укажува дека обете соединенија, дури и со релативно ниски резултати на врзување, сè уште се способни да комуницираат со клучните остатоци од PBP2a, потенцијално стабилизирајќи го инхибицискиот комплекс. Ова истакнува дека иако молекуларното докирање дава важни сознанија за инхибицијата на PBP2a, мора да се земат предвид и други биолошки фактори за целосно да се разберат реалните антимикробни ефекти на овие соединенија.
Користејќи ја кристалната структура на PBP2a (PDB ID: 4CJN), беа конструирани 2D и 3D карти на интеракција на најактивните соединенија 6 и 13b поврзани со протеинот 2a што се врзува за пеницилин (PBP2a) на метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA). Овие карти ги споредуваат шемите на интеракција на овие соединенија со повторно поврзаниот кокристализиран хиназолинон лиганд (CCL), истакнувајќи ги клучните интеракции како што се водородното поврзување, π-стекирањето и јонските интеракции.
Сличен модел беше забележан и за соединението 7, кое покажа релативно висок резултат на докинг (-6,32) и сличен дијаметар на зоната на инхибиција (3,9 cm) како и за соединението 10. Сепак, неговите MIC (39,08 μg/100 μL) и MBC (39,06 μg/100 μL) беа значително повисоки, што укажува дека се потребни повисоки концентрации за да се покаже антибактериско дејство. Ова сугерира дека иако соединението 7 покажало силен афинитет на врзување во студиите за докинг, фактори како што се биорасположивоста, клеточната апсорпција или други физичкохемиски својства може да ја ограничат неговата биолошка ефикасност. Иако соединението 7 покажало бактерицидни својства, тоа било помалку ефикасно во инхибирањето на бактерискиот раст во споредба со соединенијата 6 и 13b.
Соединението 10 покажа подраматична разлика со највисок резултат на врзување (-6,40), што укажува на силен афинитет на врзување за PBP2a. Сепак, дијаметарот на неговата зона на инхибиција (3,9 cm) беше споредлив со соединението 7, а неговиот MBC (312 μg/100 μL) беше значително повисок од соединенијата 6, 7 и 13b, што укажува на послаба бактерицидна активност. Ова сугерира дека и покрај добрите предвидувања за врзување, соединението 10 беше помалку ефикасно во убивањето на MRSA поради други ограничувачки фактори како што се растворливоста, стабилноста или слабата пропустливост на бактериската мембрана. Овие резултати го поддржуваат разбирањето дека иако инхибицијата на PBP2a игра клучна улога во антибактериската активност, таа не ги објаснува целосно разликите во биолошката активност забележани меѓу тестираните соединенија. Овие разлики сугерираат дека се потребни понатамошни експериментални анализи и длабински биолошки евалуации за целосно да се разјаснат вклучените антибактериски механизми.
Резултатите од молекуларното докирање во Табела 4 и Дополнителната датотека со податоци го истакнуваат сложениот однос помеѓу резултатите од докирање и антимикробната активност. Иако соединенијата 6 и 13b имаат пониски резултати од докирање од соединенијата 7, 9, 10 и 14, тие покажуваат највисока антимикробна активност. Нивните карти на интеракција (прикажани на Слика 11) покажуваат дека и покрај нивните пониски резултати на врзување, тие сè уште формираат значајни водородни врски и π-стекинг интеракции со клучни остатоци од PBP2a што можат да го стабилизираат комплексот ензим-инхибитор на биолошки корисен начин. И покрај релативно ниските резултати од докирање на 6 и 13b, нивната подобрена антимикробна активност сугерира дека други својства како што се растворливоста, стабилноста и клеточната апсорпција треба да се земат предвид заедно со податоците за докирање при проценка на потенцијалот на инхибиторот. Ова ја истакнува важноста на комбинирањето на студиите за докирање со експериментална антимикробна анализа за прецизно проценување на терапевтскиот потенцијал на новите соединенија.
Овие резултати истакнуваат дека иако молекуларното докирање е моќна алатка за предвидување на афинитетот на врзување и идентификување на потенцијални механизми на инхибиција, не треба да се потпира само на него за да се утврди антимикробната ефикасност. Молекуларните податоци сугерираат дека инхибицијата на PBP2a е клучен фактор што влијае на антимикробната активност, но промените во биолошката активност сугерираат дека другите физичкохемиски и фармакокинетски својства мора да се оптимизираат за да се подобри терапевтската ефикасност. Идните студии треба да се фокусираат на оптимизирање на хемиската структура на соединенијата 7 и 10 за да се подобри биорасположивоста и клеточната апсорпција, осигурувајќи дека силните интеракции на докирање се преведуваат во вистинска антимикробна активност. Понатамошните студии, вклучувајќи дополнителни биолошки тестови и анализа на односот структура-активност (SAR), ќе бидат од клучно значење за понатамошно разбирање на тоа како овие соединенија функционираат како инхибитори на PBP2a и за развој на поефикасни антимикробни агенси.
Соединенијата синтетизирани од 3-(антрацен-9-ил)-2-цијаноакрилол хлорид 4 покажаа различни степени на антимикробна активност, при што неколку соединенија покажаа значителна инхибиција на метицилин-резистентниот Staphylococcus aureus (MRSA). Анализата на односот структура-активност (SAR) откри клучни структурни карактеристики што лежат во основата на антимикробната ефикасност на овие соединенија.
Присуството на акрилонитрилска и антраценска група се покажа како клучно за подобрување на антимикробната активност. Високо реактивната нитрилна група во акрилонитрилот е неопходна за олеснување на интеракциите со бактериските протеини, со што придонесува за антимикробните својства на соединението. Соединенијата што содржат и акрилонитрил и антрацен постојано покажуваат посилни антимикробни ефекти. Ароматичноста на антраценската група дополнително ги стабилизираше овие соединенија, потенцијално подобрувајќи ја нивната биолошка активност.
Воведувањето на хетероциклични прстени значително ја подобри антибактериската ефикасност на неколку деривати. Особено, дериватот на бензотиазол 13b и дериватот на акрилхидразид 6 покажаа највисока антибактериска активност со зона на инхибиција од приближно 4 cm. Овие хетероциклични деривати покажаа позначајни биолошки ефекти, што укажува дека хетероцикличната структура игра клучна улога во антибактериските ефекти. Слично на тоа, пиримидинитионот во соединението 9, тиопиразолот во соединението 10 и тетразинскиот прстен во соединението 11 придонесоа за антибактериските својства на соединенијата, дополнително истакнувајќи ја важноста на хетероцикличната модификација.
Меѓу синтетизираните соединенија, 6 и 13b се издвоија по нивните одлични антибактериски активности. Минималната инхибиторна концентрација (MIC) на соединението 6 беше 9,7 μg/100 μL, а минималната бактерицидна концентрација (MBC) беше 78,125 μg/100 μL, што ја истакнува неговата одлична способност да го исчисти Staphylococcus aureus отпорен на метицилин (MRSA). Слично на тоа, соединението 13b имаше зона на инхибиција од 4 cm и ниски вредности на MIC и MBC, што ја потврдува неговата моќна антибактериска активност. Овие резултати ги истакнуваат клучните улоги на функционалните групи на акрилохидразид и бензотиазол во одредувањето на биоефикасноста на овие соединенија.
Спротивно на тоа, соединенијата 7, 10 и 14 покажаа умерена антибактериска активност со инхибициски зони кои се движат од 3,65 до 3,9 cm. Овие соединенија бараа повисоки концентрации за целосно уништување на бактериите, што се гледа од нивните релативно високи вредности на MIC и MBC. Иако овие соединенија беа помалку активни од соединенијата 6 и 13b, тие сепак покажаа значаен антибактериски потенцијал, што укажува дека вклучувањето на акрилонитрилски и антраценски делови во хетероцикличниот прстен придонесува за нивниот антибактериски ефект.
Соединенијата имаат различни начини на дејство, некои покажуваат бактерицидни својства, а други покажуваат бактериостатски ефекти. Соединенијата 7, 11, 13a и 15 се бактерицидни и бараат пониски концентрации за целосно уништување на бактериите. Спротивно на тоа, соединенијата 6, 13b и 14 се бактериостатски и можат да го инхибираат растот на бактериите при пониски концентрации, но бараат повисоки концентрации за целосно уништување на бактериите.
Генерално, анализата на односот структура-активност ја истакнува важноста на воведувањето на акрилонитрилски и антраценски делови и хетероциклични структури за да се постигне значајна антибактериска активност. Овие резултати сугерираат дека оптимизацијата на овие структурни компоненти и истражувањето на понатамошни модификации за подобрување на растворливоста и пропустливоста на мембраната може да доведат до развој на поефикасни анти-MRSA лекови.
Сите реагенси и растворувачи беа прочистени и сушени со користење на стандардни процедури (Ел Гомхурија, Египет). Точките на топење беа одредени со користење на електронски апарат за точка на топење GallenKamp и се прикажани без корекција. Инфрацрвените (IR) спектри (cm⁻1) беа снимени на Одделот за хемија, Факултет за природни науки, Универзитет Аин Шамс со користење на пелети од калиум бромид (KBr) на Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR спектрометар (Thermo Fisher Scientific, Волтам, Масачусетс, САД).
1H NMR спектрите се добиени на 300 MHz со помош на GEMINI NMR спектрометар (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) и BRUKER 300 MHz NMR спектрометар (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Тетраметилсилан (TMS) е користен како внатрешен стандард со деутериран диметил сулфоксид (DMSO-d₆). NMR мерењата се извршени на Факултетот за природни науки, Универзитет во Каиро, Гиза, Египет. Елементарната анализа (CHN) е извршена со помош на елементарен анализатор Perkin-Elmer 2400 и добиените резултати се во добра согласност со пресметаните вредности.
Смеса од киселина 3 (5 mmol) и тионил хлорид (5 ml) беше загреана во водена бања на 65 °C во тек на 4 часа. Вишокот тионил хлорид беше отстранет со дестилација под намален притисок. Добиената црвена цврста материја беше собрана и употребена без понатамошно прочистување. Точка на топење: 200-202 °C, принос: 88,5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,26 (s, 1H, CH=), 7,27-8,57 (m, 9H, хетероароматизација). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82–130,53 (CH антрацен), 155,34, 114,93 (CH=C–C=O), 162,22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291,73111. Аналитичар. Пресметано за C18H10ClNO (291,73): C, 74,11; H, 3,46; N, 4,80. Пронајдени: C, 74,41; H, 3,34; N, 4,66%.
На 0°C, 4 (2 mmol, 0,7 g) беше растворен во безводен диоксан (20 ml) и хидразин хидрат (2 mmol, 0,16 ml, 80%) беше додаден капка по капка и мешан 1 час. Таложената цврста материја беше собрана со филтрација и рекристализирана од етанол за да се добие соединението 6.
Зелени кристали, точка на топење 190-192℃, принос 69,36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,3 (br s, H, NH, заменлив), 7,69-8,51 (m, 18H, хетероароматски), 9,16 (s, 1H, CH=), 8,54 (s, 1H, CH=); Пресметана вредност за C33H21N3O (475,53): C, 83,35; H, 4,45; N, 8,84. Пронајдени: C, 84,01; H, 4,38; N, 8,05%.
Растворете 4 (2 mmol, 0,7 g) во 20 ml раствор од безводен диоксан (кој содржи неколку капки триетиламин), додадете фенилхидразин/2-аминопиридин (2 mmol) и мешајте на собна температура 1 и 2 часа, соодветно. Истурете ја реакционата смеса во мраз или вода и закиселете ја со разредена хлороводородна киселина. Филтрирајте ја одвоената цврста материја и рекристализирајте ја од етанол за да се добие 7 и рекристализирајте ја од бензен за да се добие 8.
Зелени кристали, точка на топење 160-162℃, принос 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10,88 (s, 1H, NH, заменлив), 9,15 (s, 1H, CH=), 8,81 (s, 1H, CH=), 6,78-8,58 (m, 23H, хетероароматичен); Пресметана вредност за C42H26N4O2 (618,68): C, 81,54; H, 4,24; N, 9,06. Пронајдени: C, 81,96; H, 3,91; Н, 8,91%.
4 (2 mmol, 0,7 g) беше растворен во 20 ml раствор од безводен диоксан (кој содржи неколку капки триетиламин), додаден е 2-аминопиридин (2 mmol, 0,25 g) и смесата се мешаше на собна температура 2 часа. Реакционата смеса се истури во ледена вода и се закисели со разредена хлороводородна киселина. Формираниот талог беше филтриран и рекристализиран од бензен, давајќи зелени кристали од 8 со точка на топење од 146-148 °C и принос од 82,5%; инфрацрвен спектар (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,78 (s, H, NH, заменливо), 9,14 (s, 1H, CH=), 7,36-8,55 (m, 13H, хетероароматизација); Пресметано за C23H15N3O (348,38): C, 79,07; H, 4,33; N, 12,03. Пронајдени: C, 78,93; H, 3,97; N, 12,36%.
Соединението 4 (2 mmol, 0,7 g) беше растворено во 20 ml сув диоксан (кој содржи неколку капки триетиламин и 2 mmol тиоуреа/семикарбазид) и се загреваше под рефлукс 2 часа. Растворувачот беше испарен во вакуум. Остатокот беше рекристализиран од диоксан за да се добие смеса.