Ви благодариме што ја посетивте страницата nature.com. Верзијата на прелистувачот што ја користите има ограничена поддршка за CSS. За најдобро искуство, препорачуваме да ја користите најновата верзија на прелистувачот (или да го исклучите режимот на компатибилност во Internet Explorer). Дополнително, за да се обезбеди континуирана поддршка, оваа страница нема да вклучува стилови или JavaScript.
Оваа студија известува за високо ефикасен метод за синтеза на бензоксазоли со употреба на катехол, алдехид и амониум ацетат како суровина преку реакција на спојување во етанол со ZrCl4 како катализатор. Серија бензоксазоли (59 типа) беа успешно синтетизирани со овој метод со приноси до 97%. Други предности на овој пристап вклучуваат синтеза на големи размери и употреба на кислород како оксидирачки агенс. Благите услови на реакција овозможуваат последователна функционализација, што го олеснува синтетизирањето на разни деривати со биолошки релевантни структури како што се β-лактами и хинолин хетероцикли.
Развојот на нови методи на органска синтеза што можат да ги надминат ограничувањата во добивањето соединенија со висока вредност и да ја зголемат нивната разновидност (за да отворат нови потенцијални области на примена) привлече големо внимание и во академската заедница и во индустријата1,2. Покрај високата ефикасност на овие методи, еколошката припадност на пристапите што се развиваат исто така ќе биде значајна предност3,4.
Бензоксазолите се класа на хетероциклични соединенија кои привлекоа големо внимание поради нивните богати биолошки активности. За ваквите соединенија е објавено дека поседуваат антимикробни, невропротективни, антиканцерогени, антивирусни, антибактериски, антифунгални и антиинфламаторни активности5,6,7,8,9,10,11. Тие се исто така широко користени во различни индустриски области, вклучувајќи фармацевтска индустрија, сензорика, агрохемија, лиганди (за катализа на преодни метали) и наука за материјали12,13,14,15,16,17. Поради нивните уникатни хемиски својства и разновидност, бензоксазолите станаа важни градежни блокови за синтеза на многу сложени органски молекули18,19,20. Интересно е што некои бензоксазоли се важни природни производи и фармаколошки релевантни молекули, како што се накиџинол21, боксазомицин А22, калцимицин23, тафамидис24, каботамицин25 и неосалвианен (Слика 1А)26.
(А) Примери за природни производи и биоактивни соединенија на база на бензоксазол. (Б) Некои природни извори на катехоли.
Катехолите се широко користени во многу области како што се фармацевтската индустрија, козметиката и науката за материјали27,28,29,30,31. Исто така, е докажано дека катехолите поседуваат антиоксидантни и антиинфламаторни својства, што ги прави потенцијални кандидати како терапевтски агенси32,33. Ова својство доведе до нивна употреба во развојот на козметика против стареење и производи за нега на кожа34,35,36. Понатаму, се покажа дека катехолите се ефикасни прекурсори за органска синтеза (Слика 1Б)37,38. Некои од овие катехоли се широко распространети по природа. Затоа, нивната употреба како суровина или почетен материјал за органска синтеза може да го отелотвори принципот на зелената хемија за „искористување на обновливи ресурси“. Развиени се неколку различни начини за подготовка на функционализирани бензоксазолни соединенија7,39. Оксидативната функционализација на C(арил)-OH врската на катехолите е еден од најинтересните и најновите пристапи кон синтезата на бензоксазоли. Примери за овој пристап во синтезата на бензоксазоли се реакциите на катехоли со амини40,41,42,43,44, со алдехиди45,46,47, со алкохоли (или етери)48, како и со кетони, алкени и алкини (Слика 2А)49. Во оваа студија, за синтеза на бензоксазоли беше користена повеќекомпонентна реакција (MCR) помеѓу катехол, алдехид и амониум ацетат (Слика 2Б). Реакцијата беше спроведена со употреба на каталитичка количина на ZrCl4 во растворувач во етанол. Забележете дека ZrCl4 може да се смета за катализатор на зелена Луисова киселина, тој е помалку токсично соединение [LD50 (ZrCl4, орално за стаорци) = 1688 mg kg−1] и не се смета за многу токсично50. Циркониумските катализатори се исто така успешно користени како катализатори за синтеза на разни органски соединенија. Нивната ниска цена и високата стабилност на вода и кислород ги прават ветувачки катализатори во органската синтеза51.
За да пронајдеме соодветни услови за реакција, избравме 3,5-ди-терт-бутилбензен-1,2-диол 1a, 4-метоксибензалдехид 2a и амониумова сол 3 како модел реакции и ги спроведовме реакциите во присуство на различни Луисови киселини (LA), различни растворувачи и температури за да синтетизираме бензоксазол 4a (Табела 1). Не беше забележан производ во отсуство на катализатор (Табела 1, запис 1). Последователно, 5 mol % од различни Луисови киселини како што се ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 и MoO3 беа тестирани како катализатори во растворувач EtOH и ZrCl4 се покажа како најдобар (Табела 1, записи 2–8). За да се подобри ефикасноста, беа тестирани различни растворувачи, вклучувајќи диоксан, ацетонитрил, етил ацетат, дихлороетан (DCE), тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF) и диметил сулфоксид (DMSO). Приносите на сите тестирани растворувачи беа пониски од оние на етанолот (Табела 1, записи 9–15). Употребата на други извори на азот (како што се NH4Cl, NH4CN и (NH4)2SO4) наместо амониум ацетат не го подобри приносот на реакцијата (Табела 1, записи 16–18). Понатамошните студии покажаа дека температурите под и над 60 °C не го зголемија приносот на реакцијата (Табела 1, записи 19 и 20). Кога полнењето на катализаторот се промени на 2 и 10 mol %, приносите беа 78% и 92%, соодветно (Табела 1, записи 21 и 22). Приносот се намали кога реакцијата се спроведе под азотна атмосфера, што укажува дека атмосферскиот кислород може да игра клучна улога во реакцијата (Табела 1, запис 23). Зголемувањето на количината на амониум ацетат не ги подобри резултатите од реакцијата, па дури и го намали приносот (Табела 1, записи 24 и 25). Дополнително, не е забележано подобрување на приносот на реакцијата со зголемување на количината на катехол (Табела 1, запис 26).
По одредувањето на оптималните услови на реакција, беа проучени разноврсноста и применливоста на реакцијата (Слика 3). Бидејќи алкините и алкените имаат важни функционални групи во органската синтеза и лесно се подложни на понатамошна дериватизација, неколку деривати на бензоксазол беа синтетизирани со алкени и алкини (4b–4d, 4f–4g). Користејќи 1-(проп-2-ин-1-ил)-1H-индол-3-карбалдехид како алдехиден супстрат (4e), приносот достигна 90%. Покрај тоа, алкил хало-супституирани бензоксазоли беа синтетизирани со високи приноси, кои можат да се користат за лигација со други молекули и понатамошна дериватизација (4h–4i) 52. 4-((4-флуоробензил)окси)бензалдехид и 4-(бензилокси)бензалдехид ги дадоа соодветните бензоксазоли 4j и 4k со високи приноси, соодветно. Користејќи го овој метод, успешно синтетизиравме деривати на бензоксазол (4l и 4m) што содржат хинолонски делови53,54,55. Бензоксазол 4n што содржи две алкински групи беше синтетизиран со принос од 84% од 2,4-супституирани бензалдехиди. Бицикличното соединение 4o што содржи индолен хетероцикл беше успешно синтетизирано под оптимизирани услови. Соединението 4p беше синтетизирано со употреба на алдехиден супстрат прикачен на бензонитрилска група, што е корисен супстрат за подготовка на (4q-4r) супрамолекули56. За да се истакне применливоста на овој метод, подготовката на молекули на бензоксазол што содржат β-лактамски делови (4q-4r) беше демонстрирана под оптимизирани услови преку реакција на β-лактами функционализирани со алдехид, катехол и амониум ацетат. Овие експерименти покажуваат дека новоразвиениот синтетички пристап може да се користи за функционализација во доцна фаза на комплексни молекули.
За дополнително да ја демонстрираме разноврсноста и толеранцијата на овој метод кон функционалните групи, проучивме различни ароматични алдехиди, вклучувајќи групи што донираа електрони, групи што одземаат електрони, хетероциклични соединенија и полициклични ароматични јаглеводороди (Слика 4, 4s–4aag). На пример, бензалдехидот беше конвертиран во посакуваниот производ (4s) со 92% изолиран принос. Ароматичните алдехиди со групи што донираа електрони (вклучувајќи -Me, изопропил, терт-бутил, хидроксил и пара-SMe) беа успешно конвертирани во соодветните производи со одлични приноси (4t–4x). Стерички отежнатите алдехидни супстрати можеа да генерираат бензоксазолни производи (4y–4aa, 4al) со добри до одлични приноси. Употребата на мета-супституирани бензалдехиди (4ab, 4ai, 4am) овозможи подготовка на бензоксазолни производи со високи приноси. Халогенираните алдехиди како што се (-F, -CF3, -Cl и Br) дадоа соодветни бензоксазоли (4af, 4ag и 4ai-4an) со задоволителни приноси. Алдехидите со групи што одземаат електрони (на пр. -CN и NO2) исто така реагираа добро и ги дадоа посакуваните производи (4ah и 4ao) со високи приноси.
Реакциски серии користени за синтеза на алдехиди a и b. a Услови на реакција: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) и ZrCl4 (5 mol%) реагираа во EtOH (3 mL) на 60 °C во тек на 6 часа. b Приносот одговара на изолираниот производ.
Полицикличните ароматични алдехиди како што се 1-нафталдехид, антрацен-9-карбоксалдехид и фенантрен-9-карбоксалдехид би можеле да ги генерираат посакуваните производи 4ap-4ar со високи приноси. Различни хетероциклични ароматични алдехиди, вклучувајќи пирол, индол, пиридин, фуран и тиофен, добро ги толерираа реакционите услови и би можеле да ги генерираат соодветните производи (4as-4az) со високи приноси. Бензоксазол 4aag е добиен со принос од 52% користејќи го соодветниот алифатичен алдехид.
Реакција во која се користат комерцијални алдехиди a, b. a Услови за реакција: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) и ZrCl4 (5 mol %) реагираа во EtOH (5 mL) на 60 °C во тек на 4 часа. b Приносот одговара на изолираниот производ. c Реакцијата беше спроведена на 80 °C во тек на 6 часа; d Реакцијата беше спроведена на 100 °C во тек на 24 часа.
За дополнително да ја илустрираме разноврсноста и применливоста на овој метод, тестиравме и разни супституирани катехоли. Моносупституираните катехоли како што се 4-терт-бутилбензен-1,2-диол и 3-метоксибензен-1,2-диол добро реагираа со овој протокол, давајќи бензоксазоли 4aaa–4aac со приноси од 89%, 86% и 57%, соодветно. Некои полисупституирани бензоксазоли беа исто така успешно синтетизирани со користење на соодветните полисупституирани катехоли (4aad–4aaf). Не се добиени производи кога се користеа електронски дефицитарни супституирани катехоли како што се 4-нитробензен-1,2-диол и 3,4,5,6-тетрабромобензен-1,2-диол (4aah–4aai).
Синтезата на бензоксазол во грамски количини беше успешно извршена под оптимизирани услови, а соединението 4f беше синтетизирано со 85% изолиран принос (Слика 5).
Синтеза на бензоксазол 4f на Грам-скала. Услови за реакција: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) и ZrCl4 (5 mol%) реагираа во EtOH (25 mL) на 60 °C во тек на 4 часа.
Врз основа на литературните податоци, предложен е разумен механизам на реакција за синтеза на бензоксазоли од катехол, алдехид и амониум ацетат во присуство на катализатор ZrCl4 (Слика 6). Катехолот може да хелатира циркониум со координирање на две хидроксилни групи за да го формира првото јадро од каталитичкиот циклус (I)51. Во овој случај, полухинонскиот дел (II) може да се формира преку енол-кето тавтомеизација во комплексот I58. Карбонилната група формирана во интермедијарот (II) очигледно реагира со амониум ацетат за да го формира интермедијарот имин (III) 47. Друга можност е дека иминот (III^), формиран со реакција на алдехидот со амониум ацетат, реагира со карбонилната група за да го формира интермедијарот имин-фенол (IV) 59,60. Последователно, интермедијарот (V) може да претрпи интрамолекуларна циклизација 40. Конечно, интермедијарот V се оксидира со атмосферски кислород, давајќи го посакуваниот производ 4 и ослободувајќи го циркониумскиот комплекс за да започне следниот циклус 61,62.
Сите реагенси и растворувачи беа купени од комерцијални извори. Сите познати производи беа идентификувани со споредба со спектралните податоци и точките на топење на тестираните примероци. Спектрите 1H NMR (400 MHz) и 13C NMR (100 MHz) беа снимени на инструмент Brucker Avance DRX. Точките на топење беа одредени на апарат Büchi B-545 во отворен капиларен сад. Сите реакции беа следени со тенкослојна хроматографија (TLC) со употреба на плочи од силика гел (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Елементарната анализа беше извршена на микроанализатор PerkinElmer 240-B.
Раствор од катехол (1,0 mmol), алдехид (1,0 mmol), амониум ацетат (1,0 mmol) и ZrCl4 (5 mol %) во етанол (3,0 mL) беше последователно мешан во отворена епрувета во маслена бања на 60 °C под воздух во текот на потребното време. Напредокот на реакцијата беше следен со тенкослојна хроматографија (TLC). По завршувањето на реакцијата, добиената смеса беше изладена на собна температура и етанолот беше отстранет под намален притисок. Реакционата смеса беше разредена со EtOAc (3 x 5 mL). Потоа, комбинираните органски слоеви беа сушени над безводен Na2SO4 и концентрирани во вакуум. Конечно, суровата смеса беше прочистена со колонска хроматографија со употреба на петролеум етер/EtOAc како елуент за да се добие чист бензоксазол 4.
Накратко, развивме нов, благ и зелен протокол за синтеза на бензоксазоли преку секвенцијално формирање на CN и CO врски во присуство на циркониумски катализатор. Под оптимизирани услови на реакција, синтетизирани се 59 различни бензоксазоли. Условите на реакција се компатибилни со различни функционални групи, а неколку биоактивни јадра беа успешно синтетизирани, што укажува на нивниот висок потенцијал за последователна функционализација. Затоа, развивме ефикасна, едноставна и практична стратегија за производство на големи размери на разни деривати на бензоксазол од природни катехоли под зелени услови со користење на нискобуџетни катализатори.
Сите податоци добиени или анализирани за време на оваа студија се вклучени во оваа објавена статија и нејзините дополнителни информации.
Николау, Канзас Сити. Органска синтеза: уметноста и науката за копирање на биолошки молекули пронајдени во природата и создавање слични молекули во лабораторија. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Анаников В.П. и др. Развој на нови методи на модерна селективна органска синтеза: добивање функционализирани молекули со атомска прецизност. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ганеш, К.Н. и др. Зелена хемија: Основа за одржлива иднина. Органски, процес, истражување и развој 25, 1455–1459 (2021).
Јуе, К., и др. Трендови и можности во органската синтеза: состојба на глобалните истражувачки индикатори и напредок во прецизноста, ефикасноста и зелената хемија. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Ли, СЈ и Трост, БМ Грин хемиска синтеза. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ертан-Болели, Т., Јилдиз, И. и Озген-Озгакар, С. Синтеза, молекуларно докирање и антибактериска евалуација на нови деривати на бензоксазол. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Сатар, Р., Мухтар, Р., Атиф, М., Хаснаин, М. и Ирфан, А. Синтетички трансформации и биоскрининг на деривати на бензоксазол: преглед. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Јилдиз-Орен, И., Јалчин, И., Аки-Шенер, Е. и Укартурк, Н. Синтеза и односи помеѓу структурата и активноста на нови антимикробно активни полисупституирани деривати на бензоксазол. Европски журнал за медицинска хемија 39, 291–298 (2004).
Акбај, А., Орен, И., Темиз-Арпачи, О., Аки-Шенер, Е. и Јалчин, И. Синтеза на некои 2,5,6-супституирани деривати на бензоксазол, бензимидазол, бензотиазол и оксазоло(4,5-b)пиридин и нивната инхибиторна активност против обратна транскриптаза на ХИВ-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Османиех, Д. и др. Синтеза на некои нови деривати на бензоксазол и проучување на нивното антиканцерогено дејство. Европски журнал за медицинска хемија 210, 112979 (2021).
Рида, СМ, и др. Некои нови деривати на бензоксазол се синтетизирани како антиканцерогени, анти-ХИВ-1 и антибактериски агенси. Европски журнал за медицинска хемија 40, 949–959 (2005).
Демер, К.С. и Банч, Л. Примена на бензоксазоли и оксазолопиридини во истражувањата на медицинската хемија. Европски журнал за медицинска хемија 97, 778–785 (2015).
Падерни, Д., и др. Нов флуоресцентен макроцикличен хемосензор базиран на бензоксазолил за оптичка детекција на Zn2+ и Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Зоу Јан и др. Напредок во проучувањето на дериватите на бензотиазол и бензоксазол во развојот на пестициди. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Ву, Ј. и др. Два Cu(I) комплекси конструирани со различни N-хетероциклични бензоксазолни лиганди: синтеза, структура и флуоресцентни својства. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Вокер, КЛ, Дорнан, ЛМ, Заре, РН, Вејмут, РМ и Мулдун, МЈ Механизам на каталитичка оксидација на стирен со водород пероксид во присуство на катјонски паладиум(II) комплекси. Весник на Американското хемиско друштво 139, 12495–12503 (2017).
Агаг, Т., Лиу, Ј., Граф, Р., Спис, ХВ и Ишида, Х. Бензоксазолни смоли: Нова класа на термореактивни полимери добиени од паметни бензоксазински смоли. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Басак, С., Дута, С. и Маити, Д. Синтеза на C2-функционализирани 1,3-бензоксазоли преку пристап на активирање на C–H катализиран од преоден метал. Хемија – Европски журнал 27, 10533–10557 (2021).
Синг, С., и др. Неодамнешен напредок во развојот на фармаколошки активни соединенија што содржат бензоксазолни скелети. Азиски журнал за органска хемија 4, 1338–1361 (2015).
Вонг, XK и Јеунг, Кентаки. Преглед на патент за моменталната состојба на развој на лекот бензоксазол. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Овенден, СПБ, и др. Сесквитерпеноидни бензоксазоли и сесквитерпеноидни хинони од морскиот сунѓер Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Кусуми, Т., Оои, Т., Вилхли, МР и Какисава, Х. Структури на новите антибиотици боксазомицини а, Б и CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Чејни, МЛ, ДеМарко, ПВ, Џонс, НД и Околовиц, ЈЛ Структура на двовалентниот катјонски јонофор A23187. Весник на Американското хемиско друштво 96, 1932–1933 (1974).
Парк, Ј. и др. Тафамидис: прв во класата транстиретин стабилизатор за третман на транстиретин амилоидна кардиомиопатија. Анали на фармакотерапија 54, 470–477 (2020).
Сивалингам, П., Хонг, К., Поте, Ј. и Прабакар, К. Streptomyces под екстремни услови на животната средина: Потенцијален извор на нови антимикробни и антиканцерогени лекови? Меѓународен журнал за микробиологија, 2019, 5283948 (2019).
Пал, С., Манџунат, Б., Гораи, С. и Сасмал, С. Бензоксазолни алкалоиди: појава, хемија и биологија. Хемија и биологија на алкалоиди 79, 71–137 (2018).
Шафик, З., и др. Бионско подводно поврзување и отстранување на лепило по потреба. Применета хемија 124, 4408–4411 (2012).
Ли, Х., Делаторе, СМ, Милер, ВМ и Месерсмит, ПБ. Површинска хемија инспирирана од мисел за мултифункционални премази. Наука 318, 420–426 (2007).
Насибипур, М., Сафаи, Е., Вржешч, Г. и Војтчак, А. Прилагодување на редокс потенцијалот и каталитичката активност на нов Cu(II) комплекс со употреба на О-иминобензосемихинон како лиганд за складирање електрони. Ноември. Рус. Хемија, 44, 4426–4439 (2020).
Д'Аквила, П.С., Колу, М., Џеса, Г.Л. и Сера, Г. Улогата на допаминот во механизмот на дејство на антидепресивите. Европски журнал за фармакологија 405, 365–373 (2000).